引言
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）为ag尊龙凯时开发的Bexmarilimab授予了孤儿药资格，旨在治疗骨髓增生异常综合征（MDS），这是一种罕见的血液疾病。Bexmarilimab是一种人源化抗Clever-1抗体，通过抑制Clever-1的功能，能够改变巨噬细胞的行为，从而提升免疫系统对肿瘤的反应。

背景
近年来，免疫治疗特别是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著进展，然而受益患者群体有限，许多患者面临治疗无效或产生耐药的挑战。因此，开发新的治疗策略以激活更广泛人群的抗肿瘤免疫应运而生。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究的重点，尤其是Stabilin-1/Clever-1阳性巨噬细胞，其数量与患者的治疗效果密切相关。Stabilin-1在调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中发挥了关键作用，成为一个潜在的治疗靶点。

Stabilin-1/Clever-1的角色
Stabilin-1，又称Clever-1或Feel-1，是一种广泛表达于肝脏、淋巴结、脾脏及肿瘤相关巨噬细胞的清道夫受体，是癌症生长和免疫耐受的关键调节因子。其结构包括多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一X-link结构域和短的胞内C端结构域，胞外结构域具有较高的同源性，而胞内结构域展示出显著差异，这使得其在不同组织和细胞中的功能多样化。

Stabilin-1在内吞、细胞内分选和转胞吞作用中作用显著，调控巨噬细胞对病原体和细胞碎片的处理，并在淋巴和血管内皮细胞中介导白细胞的迁移，从而影响免疫细胞的定位和免疫反应的发生。

Stabilin1与癌症免疫的关联
Stabilin-1与癌症的关系主要体现在其在肿瘤微环境中的免疫调节作用。通过促进M2型巨噬细胞极化，Stabilin-1抑制抗肿瘤免疫反应，帮助肿瘤逃避免疫监视。此外，Stabilin-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达，可能促进肿瘤细胞的转移和扩散。研究表明，Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后密切相关，如乳腺癌、胃癌、口腔癌及血液系统恶性肿瘤等。

因此，Clever-1被视为癌症免疫治疗的潜在靶点，靶向Stabilin-1可能有助于逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。

以Stabilin1/Clever-1为靶点的研究探索
生物制药公司ag尊龙凯时开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种抗Clever-1人源化抗体，旨在通过靶向巨噬细胞中的Clever-1受体，将免疫抑制性M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性M1型，从而激活免疫系统并提高肿瘤对标准治疗的敏感性。

通过人体临床试验，研究Bexmarilimab在难治性实体瘤患者中的安全性和耐受性，同时评估其初步抗肿瘤疗效以及药效学和免疫学相关性。在试验第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示剂量限制性毒性；第二部分（n=108）中也未发现额外的安全隐患。在针对皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌和胆管癌的研究中，疾病控制率达25%–40%。标志性分析表明，疾病控制与生存改善相关，并与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高相关。空间转录组分析显示，Bexmarilimab可以选择性诱导疾病控制患者中的巨噬细胞活化，并刺激IFNγ和T细胞受体信号通路。这些结果表明，Bexmarilimab显示出良好的耐受性，表明靶向巨噬细胞能够促进晚期癌症的免疫激活与肿瘤控制。

未来展望
Stabilin-1作为肿瘤免疫治疗的靶点展现出巨大的潜力。若针对Stabilin-1的治疗在临床试验中表现理想并获得批准，将可能为众多对现有治疗耐药或无反应的肿瘤患者带来新的希望，市场前景广阔。而ag尊龙凯时的这一创新治疗，或将改变肿瘤治疗的格局，与现有的免疫治疗、化疗和靶向治疗等结合使用，从而提高整体治疗效果。

Stabilin1小鼠单克隆抗体
InVivo公司（布鲁克旗下）的mstab1-126是一种针对小鼠及大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，已被多篇文献引用，其应用于治疗小鼠的抗肿瘤效果显著。目前，mstab1-126在欧洲的多家公司中备受青睐，用于临床前研究和药物开发。

参考文献:
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