二甲双胍通过调节FoxO1核胞浆穿梭改善HPRT1靶向嘌呤代谢并修复NR4A1介导的自噬以治疗绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症是一种主要影响女性的退行性代谢性骨病，对生命和健康构成威胁。现有的诊断技术和预防方法的限制使得 osteoporosis（骨质疏松症）治疗主要集中在延缓疾病进展，而非彻底改善骨量。因此，探索该疾病的发病机制及优化治疗方案显得尤为重要。

研究思路

研究基于之前的发现：骨代谢失衡是由氧化应激引起的，尤其在雌激素缺乏的情况下尤为明显。通过能量代谢靶向代谢组学的分析，发现嘌呤代谢紊乱是骨组织氧化损伤的重要机制，该结果得到了人类数据库中机器学习的验证。进一步使用黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶处理成骨细胞，构建嘌呤代谢紊乱模型，结果表明在X/XO处理下，成骨细胞的活性和分化能力显著下降，提示自噬的功能损伤与嘌呤代谢诱导的氧化应激密切相关。

研究结果

通过一系列的代谢组学分析，筛选出31种显著差异的代谢物，显示OVX组的嘌呤代谢物积累显著高于假手术组。KKNN和SVM模型在预测骨质疏松症方面表现优异，表明嘌呤代谢相关基因在绝经后骨质疏松患者的诊断中具有重要意义。同时，二甲双胍被验证可有效改善OVX小鼠的骨显微结构并阻止骨丢失的进程。

通过细胞实验，发现二甲双胍显著改善了成骨细胞在X/XO处理后的存活率，并减轻凋亡比例。免疫组织化学分析显示，二甲双胍能有效促使HPRT1的表达上调，而HPRT1沉默则逆转了二甲双胍的治疗效果，进一步证实了其促进成骨细胞功能的机制。

机制探讨

研究发现FoxO1在二甲双胍的作用机制中扮演关键角色。SIRT3基因的去乙酰化作用促进FoxO1核定位，从而增强HPRT1的表达，最终改善嘌呤代谢。沉默Nr4a1导致了自噬通量的降低，这提示Nr4a1在调节自噬中的重要性。

总结

本研究通过代谢组学、转录组学、机器学习和网络药理学的方法，深入剖析了绝经后骨质疏松症的发病机制，为临床治疗提供了新思路，同时也显示了ag尊龙凯时在生物医学研究领域的前沿探索能力。这一研究结果为相关疾病的进一步研究与治疗提供了重要的实验基础。